Aficionat a la comèdia des de l’adolescència, a disset anys començà a fer de monologuista humorístic. Al començament dels anys noranta fou guionista i productor de diversos programes i sèries de televisió, abans de fer el salt al cinema, on se l’ha considerat un renovador del gènere còmic, amb una sèrie de pel·lícules caracteritzades per l’escatologia i la incorrecció política, protagonitzades sovint per homes immadurs. Ha dirigit The 40 Year Old Virgin (2005), Knocked Up (2007) i Funny People (2009), i ha produït pel·lícules com Anchor Man: the Legend of Ron Burgundy (2004), Superbad (2007), Forgetting Sarah Marshall (2008), Pineapple Express (2008), Get him to the Greek (2010) i Bridesmaids (2011).