Tingué una infantesa difícil, de pares divorciats, fou criada per uns oncles i de petita contragué la poliomelitis.
A catorze anys emigrà a Mèxic, on subsistí cantant pels carrers. Vers el 1930 es professionalitzà i rebé un actiu suport de José Alfredo Jiménez, un dels principals intèrprets i autors de la cançó mexicana. Pel dramatisme i la força expressiva que sabé donar a les seves actuacions, Vargas se situà entre els primers intèrprets de rancheras, cançó mexicana per antonomàsia, i també d’altres gèneres.
L’any 1961 gravà el seu primer disc, Noche de Bohemia, i moltes de les cançons que interpretà, com ara La llorona, En el último trago, Piensa en mí, Que te vaya bonito o Volver, volver,esdevingueren molt populars.
Fou també una icona dels cercles intel·lectuals i artístics llatinoamericans. A causa d’un alcoholisme persistent, durant els anys vuitanta deixà d’actuar en públic, però es rehabilità i tornà als escenaris el 1991. Des d’aquest any augmentà la seva projecció internacional, a la qual col·laborà en una considerable mesura el director de cinema Pedro Almodóvar, ja que inclogué cançons de Vargas en diversos films dirigits per ell.
Gravà, en total, una vuitantena de discs, entre els quals cal esmentar El corrido hablado (1991), Boleros (1991), De México y del mundo (1995), Volver, volver (1996), Macorina (1996), Para perder la cabeza (2000), Para toda la vida (2002), En Carnegie Hall (2004), Cupaima (2007), ¡Por mi culpa! (2010) i Luna grande (2012). Rebé, entre altres distincions, la Gran Creu d’Isabel la Catòlica (2000) del Govern espanyol, un Grammy llatí (2007) i el títol de ciutadana distingida de la ciutat de Mèxic (2009). L’any 2002 publicà l’autobiografia Y si quieres saber de mi pasado.