Estudià economia, però des de mitjan anys noranta es dedicà al cinema col·laborant amb altres directors. Autor de la majoria dels guions de les seves produccions, debutà el 1998 amb el curt L’amore non ha confini, format al qual ha retornat al llarg de la seva trajectòria (La notte lunga, 2001; La partita lenta, 2009; Allo specchio, 2011; Sabbia, 2014; The Dream, 2014; Killer in Red, 2017; Piccole avventure romane, 2018).
El seu primer llargmetratge, L’uomo in più (2001), fou guardonat en diversos certàmens. Posteriorment, també obtingueren reconeixement Le conseguenze dell’amore (2004, premi David de Donatello al millor director); L’amico di famiglia (2006); Il divo. La spettacolare vita di Giulio Andreotti (2008), sàtira d’aquest polític italià, pel·lícula que rebé el premi del jurat del Festival de Canes; This Must Be the Place (2011), film amb actors nord-americans, protagonitzat per Sean Penn, que guanyà diversos premis David, i La grande bellezza (2013), que el 2014 obtingué el premi BAFTA, el Globus d’Or i l’Oscar a la millor pel·lícula de parla no anglesa. Posteriorment ha rodat Youth (2015), història sobre el pas del temps i la decadència, i Loro 1 (2018) i Loro 2 (2018), recreacions biogràfiques de Silvio Berlusconi. L’any 2021 estrenà, È stata la mano di Dio, Gran Premi del Jurat de la mostra de Venècia.
Ha participat en alguns films col·lectius: els documentals L’Italia protesta, l’Italia si ferma (2009), L’Aquila 2009 (2009), Napoli 24 (2010) i el llargmetratge Rio, eu te amo (2014). És autor també de telefilms, entre els quals hi ha Sabato, domenica e lunedì (2004) i Le voci di dentro (2014), basats en les obres teatrals homònimes d’Eduardo De Filippo. També per a la televisió ha dirigit les sèries The Young Pope (2016), sobre un fictici Pius XIII, primer papa nord-americà, i la seva continuació, The New Pope (2019).