Fins el 1710 fou nen cantor sota el mestratge de J. Clarke i C. King a la catedral de Saint Paul. Després, quan li canvià la veu, estudià orgue amb R. Brind. El 1727 fou nomenat organista i compositor de la capella reial com a successor de W. Croft i el 1735 ocupà el càrrec de director de la King’s Band of Music. Fou gran admirador de G.F. Händel i, durant un cert temps, el seu amic íntim. Aquesta amistat, però, es veié greument afectada, entre altres coses, per la relació que Greene establí amb G.B. Bononcini, rival de Händel. El 1738, juntament amb W. Boyce, M.C. Festing i d’altres, fundà la que més tard fou la Royal Society of Musicians. Greene és considerat el compositor anglès més important de l’època de Händel. Com a autor de música instrumental, la part més petita de la seva producció, es distingeix per la simplicitat de la seva escriptura. Destaquen, per exemple, les Six Overtures (1745), d’una gran vitalitat melòdica. L’admiració per la música italiana i l’allunyament de la densitat händeliana són evidents en la seva música per a clavicèmbal, sempre elegant i plena d’espiritualitat. Greene, però, es dedicà sobretot a la música vocal i gran part del seu catàleg és format per anthems, oratoris i altres peces religioses o profanes. La seva música sacra és brillant, expressiva i grandiloqüent. Alguns anthems tenen un interès especial perquè suposen la recuperació de procediments compositius propis de la música isabelina i dels antics modes eclesiàstics. Aquestes composicions converteixen Greene en un exemple gairebé únic d’arcaisme deliberat en la música anglesa del segle XVIII.
103 anthems (entre els quals: Have mercy upon me, O God, A./5 v., b.c.; I cried unto the Lord, B./4v., b.c.; I will give thanks, 3/4 v., b.c.; Let God arise, 3/5 v., b.c.; My God, my God, look upon me, 5 v., b.c.; O how amiable are thy dwellings. 3/4 v., b.c.); 3 oratoris (The Song of Deborah and Barak, 1732; Jephtha, 1737; The Force of Truth, mús. perduda, 1744), 7 tedèums, 33 cantates en italià, 35 odes cortesanes, 1 òpera pastoral (Phoebe, 1747), 1 oda per al dia de Santa Cecília (Descend ye nine, descend and sing, 1730)
Choice Lessons, clvd./ espineta (publ. 1733); Six ouvertures... in seven parts (publ. 1745); A collection of lessons, clvd. (publ. 1750); Twelve Voluntarys, org./clvd. (publ. 1779)