Estudià piano al Conservatori de Nàpols i posteriorment amplià la seva formació al Conservatori de Milà, on rebé classes de composició i direcció d’orquestra d’A.Votto. El 1967 guanyà el Concurs Guido Cantelli i inicià la seva carrera internacional.
Feu el seu primer concert amb l’Orquestra del Maggio Musicale Fiorentino (1969). Del 1973 al 1982 fou director de l’Orquestra Filharmònica de Londres, on substituí Otto Klemperer. Del 1977 al 1980 fou el principal director invitat de l’Orquestra de Filadèlfia i del 1980 al 1992 en fou el director musical. En 1986-2005 fou director musical del Teatro alla Scala de Milà i aconseguí transformar la seva orquestra en una formació simfònica de projecció internacional. Amb l’orquestra d’aquest teatre feu gires pel Japó, Rússia, Alemanya, França i l’Estat espanyol, i interpretà òperes de G. Verdi, W.A. Mozart, L. Cherubini, G. Rossini, Ch.W. Gluck i R. Wagner, entre d’altres. També ha dirigit les orquestres Simfònica de la Ràdio de Baviera, Nacional de França i Simfònica de Nova York. Ha estat director convidat a les orquestres filharmòniques de Berlín i de Viena.
L’any 2004 fundà la Jove Orquestra Luigi Cherubini a partir d’una selecció de joves intèrprets d’arreu d’Itàlia, amb la qual el 2007 inicià un ambiciós projecte de recuperació de l’escola napolitana del segle XVIII. L’any 2009 debutà com a director titular de l’Orquestra Simfònica de Chicago, i el 2011 fou guardonat amb el premi Nilsson, el més ben dotat de la música clàssica, i amb el premi Príncipe de Asturias de les arts.
És membre de l’Acadèmia de Santa Cecília de Roma i de l’Acadèmia Filharmònica de Bolonya i cavaller de l’orde de l’Imperi Britànic. La temporada 1991-92 debutà al Gran Teatre del Liceu amb el Rèquiem de G. Verdi, el 1999 hi dirigí l’Orquestra Simfònica del teatre i, el 2001, una versió concertant de Macbeth interpretada per l’orquestra i el cor de la Scala. Ha realitzat nombrosos enregistraments.