És conegut sobretot com a autor del llarg poema èpic Orlando Furioso, obra cabdal del Renaixement italià publicada el 1516 i dedicada al seu protector, el cardenal d’Este. L’obra assolí aviat una extraordinària popularitat -que es mantingué al llarg de tot el segle XVI i part del XVII-, cosa que es reflectí, entre altres manifestacions, en l’adaptació d’un gran nombre de fragments per a composicions vocals, molt especialment madrigals, com són ara els de Vincenzo Ruffo, Antonio Cifra i Enrique de Valderrábano.