És un dels músics més innovadors de rock. Ha estat cantant, productor, empresari discogràfic, director de cinema i vídeo i autor de música per a ballet. Es donà a conèixer el 1975 amb el grup de música contemporània Talking Heads, que es dissolgué el 1990. Byrne ha treballat amb Brian Eno, amb qui enregistrà el disc My Life in the Bush of Ghosts (1981), on fusionà música electrònica amb percussions africanes i efectes vocals hip- nòtics. El 1986 actuà en el film True Stories. Amb Ryuichi Sakamoto guanyà un premi per la banda sonora del film L’últim emperador, de Bernardo Bertolucci. L’any 1988 creà l’empresa discogràfica Luaka Bop, dedicada a músiques d’arreu del món.