La pobresa de la seva família i, en general, de bona part de la societat dels EUA després del crac del 29 marcà la carrera musical de Guthrie. Des que aprengué a tocar la guitarra es dedicà a fer cançons per a denunciar les injustícies al seu país i al món, amb el ritme i la melodia de les arrels folk dels EUA. La seva obra tingué un gran impacte i fou molt popular. De fet, la seva cançó This Land Is Your Land -adaptada al català per La Trinca- es convertí en l’himne oficiós nord-americà. A més de voltar per tot els Estats Units amb les seves cançons, escriví moltíssims poemes i articles per a revistes d’esquerres, per la qual cosa fou víctima de la caça de bruixes del senador McCarthy. Entre els artistes que reconegueren la seva influència cal esmentar Pete Segger, Bruce Springsteen, Bob Dylan, Ani Di Franco i Billy Bragg. Precisament aquest darrer fou l’encarregat de musicar desenes de lletres que la filla de Guthrie trobà uns quants anys després de la mort del seu pare.