Treballà (vers 1475-80) al palau d’Urbino. La delimitació de la tasca que hi féu ha originat polèmiques entre els especialistes. Hom li atribueix la major part dels vint-i-vuit retrats imaginaris d’homes il·lustres que decoraven el studiolo o cambril del duc (avui repartits entre el palau d’Urbino i el Musée du Louvre), el Retrat del duc Federico de Montefeltro amb el seu fill (palau d’Urbino) i d’altres obres. El seu estil concerta d’una manera personal la minuciositat descriptiva de l’estil flamenc amb una monumentalitat i un sentit de la perspectiva, de l’espai i de la llum estrictament italians. El 1483 havia tornat a Castella, on introduí les novetats renaixentistes italianes. Una bona part de la seva activitat tingué lloc a Àvila, on pintà almenys quatre retaules (el major de la catedral, i tres per al convent de Santo Tomás, dos dels quals són avui al Museo del Prado). Aquestes obres palesen un acomodament de l’estil après a Itàlia al gust tradicional castellà pels fons daurats i per la sumptuositat decorativa, i alhora acrediten dots excepcionals de narrador (Auto de Fe, Museo del Prado). Notables també, a part pèrdues importants com els frescs de la catedral de Toledo, els retaules de Paredes de Nava, La decapitació de sant Joan Baptista, de Santa María del Campo, L’anunciació, de la cartoixa de Miraflores, el díptic de la catedral de Palència, la Pietat i la Sagrada Família, de la col·lecció Josep Gudiol, de Barcelona.