El papa Pau V el nomenà cardenal i el designà per a administrar l’arquebisbat de Toledo (1619), però ell esmerçà la seva vida en activitats militars i diplomàtiques. L’any 1632 el seu germà Felip IV el nomenà lloctinent de Catalunya, a fi que un membre reial presidís la cort de Barcelona del 1632. Cessà en el càrrec pel maig de l’any següent, i aleshores fou nomenat governador a Milà (1633-34). En plena guerra dels Trenta Anys, li fou encarregada la governació dels Països Baixos (1634-41); abans d’anar a Brussel·les derrotà els suecs i els prínceps protestants alemanys a Nördlingen (1634). Durant el seu govern als Països Baixos mantingué pacífics els holandesos i dirigí una afortunada ofensiva contra el nord de França, fins a Corbie (1636). Quatre anys més tard, però, sofrí el primer revés amb la pèrdua d’Arràs (1640).