Les seves novel·les se situen generalment en ambients degradats del sud dels EUA, dels quals fa un retrat desapassionat i cru. Presenta personatges torturats per les febleses i les exigències religioses, sense caure, però, en una literatura moralitzadora: Adrienne Mesurat (1927), Léviathan (1929), Moïra (1950), L’autre (1971), Le mauvais lieu (1978), etc. Ha escrit també obres de teatre: Sud (1953), L’ennemi (1954), L’ombre (1956), Demain n'existe pas, l’automate (1985), Les pays lointains (1987) i Dixie (1995). El seu Journal, iniciat el 1919 i del qual fins a la mort hom en publicà disset volums, incideix en els mateixos problemes de la seva obra narrativa, especialment els religiosos. Membre de l’Académie Française (1972), el 1996 renuncià aquesta distinció per tal de conservar la nacionalitat nord-americana.