Regulació i micromanipulació del genoma
La miopia és una de les 378 malalties genètiques degudes a un funcionament anòmal d’ARNmi, segons la base de dades actualitzada del The Human MicroRNA Disease Database
© Fototeca2 / Hagen Stoll / Fotolia.com
El 2014, a les portades de les revistes científiques de referència, van destacar els avenços de coneixement, biomèdics i tecnològics derivats, directament i indirectament, de la seqüenciació i l’anàlisi d’un nombre creixent de genomes dins l’anomenat 1000 Genomes Project, l’objectiu del qual és seqüenciar i comparar el genoma de 1.000 persones de diferents grups ètnics per determinar la variació inherent al genoma humà, i del projecte ENCODE (Encyclopaedia of DNA Elements), que analitza els elements que conté el genoma i quina és la seva funció. L’atenció es va centrar prioritàriament en els elements que regulen el funcionament i l’expressió del genoma, i molt especialment en la seva relació amb malalties humanes d’origen genètic. Així, es va veure que un nombre molt significatiu de les més de 10.000 malalties genètiques identificades no tenen el seu origen en mutacions que afecten la seqüència codificant del gen –aquella que conté la informació que dirigeix la síntesi de la proteïna corresponent–, com tradicionalment s’havia assumit, sinó en algun dels seus múltiples elements reguladors.
De manera molt resumida, el primer pas en el procés d’expressió gènica és la transcripció de la informació continguda al gen a una molècula intermediària d’ARN. Aquest ARN inicial, anomenat transcrit primari, conté tant els exons –seqüències codificants– com els introns –seqüències no codificants– del gen. Un complex multiproteic anomenat complex de tall i unió (spliceosoma, en anglès) identifica els introns per unes seqüències específiques que contenen i els elimina, i uneix els exons per formar una única cadena contínua, un procés anomenat tall i unió (splicing, en anglès). Això genera les molècules d’ARN missatger, les quals dirigiran llavors la formació de proteïnes als ribosomes. Fa temps que se sap que aquest procés de tall i unió pot generar formes alternatives d’ARN missatger, de manera que a partir d’un mateix transcrit primari se’n poden generar diferents, en funció dels exons que finalment n’acabin formant part. Aquest procés, que s’anomena tall i unió alternatiu, permet diversificar molt el nombre de proteïnes generades, atès que un mateix gen pot acabar generant diversos ARN missatgers, cadascun dels quals dirigirà la formació d’un tipus específic de proteïna. Aquest procés està controlat genèticament, de manera que cada cèl·lula, teixit, moment del desenvolupament, etc., genera les variants que necessita per al seu correcte funcionament. Més de dues terceres parts dels gens humans que duen informació per a la síntesi de proteïnes poden tenir processos de tall i unió alternatiu.
En aquest context, diverses publicacions van descriure l’existència de mutacions en els introns que, sense modificar el missatge que duu codificat el gen, alteren la manera com es reconeixen i s’eliminen els introns, la qual cosa comporta la síntesi de proteïnes aberrants. Aquestes anomalies s’han detectat en el 15% de malalties genètiques, les quals inclouen diversos tipus de càncer (mama, estómac, pulmó, limfomes i melanomes, etc.), la fibrosi quística, la retinitis pigmentosa i l’atròfia muscular espinal, entre moltes altres.
Esquema descriptiu del procés anòmal de l’ARN al qual són degudes el 15% de les malalties genètiques
La darrera actualització de la base de dades que recull tota la informació disponible sobre els ARNmi (The Human MicroRNA Disease Database), va ser a mitjan juny i va descriure l’existència de com a mínim 378 malalties genètiques degudes al funcionament anòmal d’ARNmi específics, entre les quals s’inclouen sobretot processos cancerosos, però també altres condicions d’origen genètic com miopia, sordesa, psoriasi i la síndrome de Tourette. Els ARNmi són unes seqüències curtes, d’uns 22 nucleòtids i codificades al genoma, que contribueixen a la regulació del funcionament d’un nombre molt significatiu de gens, a través de la seva unió als ARN missatgers que produeixen. Mutacions en la seqüència dels ARNmi o en les zones que controlen el seu funcionament poden provocar també malalties d’origen genètic, atès que s’altera la seva funció de regulació i, en conseqüència, la manera com s’expressen els gens que controlen.
Tanmateix, l’estudi del funcionament normal dels ARNmi en la regulació de l’expressió gènica ha permès desenvolupar una nova família de teràpies per al tractament de malalties d’origen genètic. De manera general s’agrupen amb el nom de teràpies antisentit, i consisteixen en subministrar al pacient molècules d’ARNmi sintètiques que regulin correctament l’expressió altrament anòmala dels gens concrets que provoquen la malaltia, inclosos també els gens corresponents a ARNmi endògens. Aquestes teràpies també permeten controlar i bloquejar els ARN missatgers anòmals produïts per processos erronis de tall i unió alternatiu. Diverses publicacions van aportar resultats d’aquests tractaments en diferents malalties –diversos tipus de càncer (melanomes i gliomes), la malaltia de Huntington, l’atròfia muscular espinal i la distròfia muscular de Duchenne, entre d’altres–. En aquest sentit, al gener es va aprovar un fàrmac antisentit per a tractar la hipercolesterolèmia familiar.
Al setembre es va aprovar la primera patent basada en la tecnologia dels ARNnano. Els ARNnano són molècules formades per entre dos i quatre nucleòtids que també estan implicades en la regulació del funcionament del genoma. Aquesta patent consisteix a administrar oralment ARNnano produïts al laboratori per tractar diverses patologies, entre les quals hi ha l’artritis i la inflamació crònica i aguda, i també per bloquejar la reproducció viral en malalties infeccioses com la grip i l’hepatitis, entre d’altres.
Finalment, també va ser notícia destacada l’optimització d’una tècnica que permet reescriure fragments de la seqüència dels gens humans in vivo per corregir mutacions responsables de malalties genètiques. Aquesta tècnica, anomenada CRISPR (acrònim de clustered regularly interspaced short palindromic repeats), popularment coneguda com microcirurgia genètica, consisteix en un complex multienzimàtic que conté també un fragment d’ARN que fa de guia. Aquest fragment d’ARN, dissenyat i sintetitzat al laboratori, és complementari al segment del gen que es vol modificar, però porta incorporats els canvis que es volen introduir. Dins la cèl·lula, s’uneix al gen en qüestió de manera específica. Llavors el complex multienzimàtic elimina el segment corresponent del gen al mateix temps que dirigeix la síntesi de la cadena correcta d’ADN, segons la informació continguda en l’ARN guia. Aquesta tècnica, que ha estat provada amb èxit en cèl·lules humanes en cultiu, podria permetre revertir determinades malalties genètiques alterant de manera específica la seqüència del gen implicat directament en el pacient, o bé in vitro en un grup de cèl·lules obtingudes del pacient que li podrien ser reintroduïdes.
Neurociència i biologia de la meditació i els esports
Un treball ha demostrat que fer habitualment meditació disminueix els processos inflamatoris a través de la regulació de determinades modificacions epigenètiques
© PHIL / Amanda Mills / CDC
Fa molt de temps que se sap que determinades pràctiques com la meditació i l’esport tenen una influència clara sobre la salut física i mental, però fins fa poc no s’havien realitzat gaires estudis científics per analitzar els aspectes biològics concrets d’aquesta influència sobre el funcionament del cervell –i en conseqüència sobre l’activitat mental–. Això feia que molts dels postulats al voltant d’aquestes pràctiques, especialment les relacionades amb la meditació, caiguessin dins el camp de les pseudociències, malgrat la seva utilitat. Les noves tècniques d’anàlisi de l’activitat i la connectivitat cerebral, com la ressonància magnètica cerebral, la tomografia computada, la tomografia per emissió de positrons, l’electroencefalografia, la magnetoencefalografia i l’espectroscòpia propera a l’infraroig, han permès iniciar aquests estudis d’una manera rigorosa i científica. Per exemple, s’ha demostrat que fer habitualment meditació disminueix els processos inflamatoris a través de la regulació de determinades modificacions epigenètiques. En concret, redueix l’expressió de gens implicats en la desacetilació de les histones (anomenats HDCA2, 3 i 9) –l’acetilació és un dels diversos tipus de modificació epigenètica, i les desacetilases les eliminen–, la qual cosa es correlaciona amb la disminució de l’expressió d’un parell de gens proinflamatoris (RIPK2 i COX2).
De manera paral·lela, també s’ha relacionat la pràctica de mindfulness –una tècnica de meditació que treballa l’atenció i la consciència atentes i reflexives al que succeeix en el moment actual– per reduir l’estrès amb la reducció de processos inflamatoris amb base neurològica. Encara no s’ha aclarit, però, si aquests canvis es produeixen de manera directa o si depenen, per exemple, de canvis en els nivells neurohormonals associats amb l’estrès. Sí que s’ha vist, en canvi, que aquest tipus de meditació afecta la plasticitat neural en àrees molt concretes del cervell, entre les quals destaquen l’escorça cingulada anterior, que intervé en el control de l’atenció i en l’avaluació cognitiva dels successos i les seves implicacions; l’ínsula, que es relaciona amb els sentiments de consciència; la unió tempoparietal, que està implicada en la capacitat d’atribuir pensaments i intencions a altres persones –l’anomenada teoria de la ment–; i la xarxa límbica frontal, que està implicada en la motivació, les emocions, determinats aspectes del comportament i la memòria a llarg termini.
També s’ha demostrat que practicar habitualment taitxi pot influir l’arquitectura funcional intrínseca del cervell. Concretament, s’ha vist que els practicants habituals d’aquesta disciplina presenten més homogeneïtat funcional en una regió del cervell anomenada gir postcentral dret, que es correlaciona amb una integració superior de les àrees sensorials i motores del cervell, i amb una homogeneïtat funcional més baixa en l’escorça cingulada anterior, la qual s’ha esmentat en el paràgraf anterior.
Finalment, per esmentar un altre dels diversos treballs publicats durant l’any d’aquesta temàtica, s’ha vist que en la decisió de perdonar o alternativament no perdonar una ofensa s’activa sempre la ja citada escorça cingulada anterior, atès que cal avaluar els successos i les seves implicacions; però, a més, si finalment es perdona també s’activen les àrees del cervell implicades en la teoria de la ment i l’empatia, i això indirectament afavoreix el benestar i la salut cardiovascular. En canvi, a les persones que tenen dificultats per a perdonar se’ls activen preferentment les àrees del cervell implicades en les emocions de dolor, por i agressivitat.
Pel que fa a l’exercici físic, s’ha conegut el mecanisme precís que el relaciona amb el funcionament del cervell. Quan es fa exercici les cèl·lules musculars incrementen el seu metabolisme, i això està regulat per una proteïna anomenada PGC-1. S’ha demostrat que aquesta proteïna també fa que s’incrementi la producció d’una altra anomenada FNDC5, que contribueix a la gestió energètica dels greixos corporals. FNDC5 és tallada de manera específica per uns enzims presents a les cèl·lules musculars, i un dels fragments que es genera, anomenat irisina, viatja per la sang fins al cervell. Un cop al cervell, actua de neurohormona i estimula les neurones a incrementar la producció d’un factor neurotròfic anomenat BDNF (de l’anglès brain derived neurotrophic factor), el qual, al seu torn, indueix canvis morfològics tangibles al cervell, entre d’altres, incrementar la supervivència de les neurones i la seva plasticitat i connectivitat.
Premis Nobel i connexió entre cervells
El premi Nobel de química va ser per als investigadors Eric Betzig, Stefan Hell i William E. Moerner per haver desenvolupat una tècnica que ha revolucionat els estudis en bioquímica i biologia molecular: la nanoscòpia. La utilització del nanoscopi permet analitzar la dinàmica de molècules individuals dins cèl·lules vives. Es basa en la capacitat d’activar i desactivar de manera precisa i controlada determinades molècules fluorescents unides a biomolècules, mitjançant llum emesa en longituds d’ona concretes, la qual cosa permet estudiar la interacció entre molècules en situacions diferents, la seva relació amb productes farmacològics, etcètera.
Pel que fa al premi Nobel de medicina i fisiologia, va ser concedit als investigadors John O’Keefe, May-Britt i Edvard I. Moser per haver descobert i descrit el sistema que utilitza el cervell per a orientar-se. O’Keefe va descobrir, l’any 1971, que quan una rata es troba en un lloc determinat d’una sala sempre se li activen un mateix tipus de cèl·lules de l’hipocamp, la qual cosa constitueix una mena de mapa intern. Tres dècades després, el matrimoni Moser va descobrir que en una àrea cerebral veïna a l’hipocamp anomenada escorça entorínica hi ha unes altres cèl·lules que van generar un sistema de coordenades, una mena de quadrícula que permet a l’individu conèixer el seu posicionament precís. Aquests descobriments també han servit per a comprendre millor el funcionament de la memòria, el pensament i com planifiquem les nostres accions.
Finalment, per primer cop es va connectar directament el cervell d’un humà al d’una rata, de manera que la persona podia controlar els moviments de la cua de l’animal, que romania anestesiat, amb el seu pensament, fins i tot a través d’una connexió remota per internet. I també es van connectar, amb tècniques no invasives, dos cervells humans, els qual es van transmetre instruccions binàries molt simples de manera reeixida. Malgrat les evidents implicacions biomèdiques que poden tenir aquestes tècniques en determinats casos de patologies cerebrals, el límit ètic a la privacitat de les pròpies idees ha entrat també en el debat.