Realitzà diverses missions diplomàtiques al servei de Ferran II, el qual el nomenà ambaixador a Roma. El 1507 aconseguí que Juli II el fes bisbe de Zamora. El consell de Castella s’hi oposà, però Acuña s’apoderà de la ciutat i poc després obtingué el reconeixement dels reis. Participà a la guerra de les Comunidades al capdavant d’un exèrcit d’eclesiàstics i de ciutadans de Zamora, d’on fou aviat expulsat pel comte d’Alba de Liste, i es traslladà aleshores a Tordesillas. El 1521 conquistà Toledo, on el poble el proclamà arquebisbe; en capitular la ciutat, intentà de passar a França, però fou fet presoner a Navarra i tancat a Simancas. Després d’un intent fallit de fuga, morí ajusticiat.