És el centre comercial d’una àmplia àrea agrícola (cereals, vi, oli, hortalisses) amb indústries tèxtils (seda), químiques, alimentàries i papereres. Antiga capital dels piceni , amb el nom d' Asculum , conquerida pels romans el 286 aC. Participà activament en la guerra social entre Roma i els seus antics aliats (91 aC). Després d’ésser ocupada pels gots (cap al 544) i pels longobards, els quals la incorporaren al ducat de Spoleto, la ciutat passà successivament sota el govern dels bisbes locals fins que fou constituïda en comuna lliure l’any 1185. Durant els s. XIV i XV, Ascoli Piceno fou governada pels senyors feudals fins que el 1504 s’hi establí el domini papal, que durà fins el 1860, llevat el breu període napoleònic durant el qual la ciutat formà part del regne d’Itàlia.