Fill d’una família benestant, estudià al col·legi dels agustins d’El Escorial; el 1900 es doctorà en dret a la Universitat de Madrid. Fou, per oposició, alt funcionari de la Direcció General de Registres, i exercí els càrrecs de secretari de l’Institut de Dret Comparat i de secretari de l’Ateneu de Madrid (1913-19), del qual fou elegit president el 1930. El 1911, una beca de la Junta d’Ampliació d’Estudis li permeté de realitzar el seu primer viatge a França, la vida política i intel·lectual de la qual arribà a conèixer profundament, cosa palesa ja en el seu primer llibre ( Estudios de política francesa contemporánea. La política militar, 1919).
La seva vocació d’escriptor i de crític literari, tot i que es manifestà molt aviat, no començà a arrelar en obres de relleu fins els anys vint: diversos estudis sobre Juan Valera i Pepita Jiménez (el 1926 obtingué el Premio Nacional de Literatura amb una Vida de don Juan Valera ); El jardín de los frailes (1927), novel·la autobiogràfica; el drama La corona (1928); Plumas y palabras (1930), volum que recull els seus principals assaigs apareguts en les revistes de les quals havia estat director: La pluma (1920-23) i España (1923-24); La invención del Quijote y otros ensayos (1934), etc. Paral·lelament a aquesta tasca d’home de lletres, la seva lucidesa i el seu excepcional domini de la llengua castellana (evidenciat també en traduccions com les Memorias de Voltaire i La Biblia en España de George Borrow), Azaña s’anà afermant com un dels comentaristes polítics més aguts del sector republicà.
El 1925 fundà l’agrupació Acción Republicana, a la qual s’adheriren les principals tendències republicanes. Després de la caiguda de Primo de Rivera fou un dels signants del pacte de Sant Sebastià (17 d’agost de 1930), i membre del comitè executiu revolucionari sortit d’aquesta reunió. En proclamar-se la República (14 d’abril de 1931) formà part del Govern provisional com a ministre de la guerra. En aquell temps Azaña era poc conegut fora dels medis literaris i polítics de Madrid, però molt aviat passà a ésser considerat “la revelació de la República”, la personalitat dominant en el Govern i, en les primeres corts del nou règim, a l’octubre del 1931, substituí Alcalá Zamora en la direcció del gabinet conservant la cartera de la guerra. L’orientació d’"esquerra liberal burgesa” seguida per la política governamental fins al setembre del 1933 (reorganització de l’exèrcit, disposicions relatives al culte i a la clerecia, estatut de Catalunya, reforma agrària lenta, etc.) respongué bàsicament a les inspiracions d’Azaña, i aquest període de la història de la República ha estat denominat ben justament “bienni azañista”.
L’entesa entre els radicals i els de la CEDA, que governà després de les eleccions del novembre del 1933, s’esforçà a enderrocar l’obra d’Azaña, el qual, arran de la insurrecció del 6 d’octubre de 1934, que el sorprengué a Barcelona, i en la qual no estava compromès, fou empresonat i sotmès a procés. D’aquesta crisi, en sortí enfortit políticament. Reorganitzà el seu partit (denominat ara Izquierda Republicana ), que absorbí l’ORGA (autonomistes gallecs) i la majoria dels radicalsocialistes, i s’erigí en el puntal burgès del Front Popular. La victòria d’aquest en les eleccions del febrer del 1936 portà novament Azaña a la direcció del Govern, i al maig del mateix any fou elegit president de la República, càrrec que exercí durant la Guerra Civil fins al febrer del 1939, que dimití, un cop hagué passat a França a l’acabament de la guerra a Catalunya.
En 1966-68, a Mèxic, hom publicà les seves Obras completas , que contenen, a més, un Diario íntimo , inapreciable per a l’estudi de la història política de la República i de la complexa personalitat de l’autor.