El seu primer llibre de poesia, Poetical Sketches (1783), mostrà la influència de Shakespeare, de Chatterton i dels romanços populars. La majoria dels seus poemes daten d’abans del 1804, i tota l’obra madura fou concebuda com una combinació íntima de text i d’il·lustracions. Les poesies líriques són agrupades en dos volums, Songs of Innocence (1789) i Songs of Experience (1794). La simplicitat d’aquestes poesies és enganyadora: llur espontaneïtat aparent encobreix una filosofia complexa i molt personal, influïda pel platonisme i per la teologia d’Emanuel Swedenborg. La seva tendència visionària, apareguda ben aviat, augmentà notablement amb la sèrie de Prophetical Books, culminats amb Milton (1804-08) i Jerusalem (1804-20). En tota la seva obra manifesta una consciència social agudíssima, denunciadora del racionalisme científic que, segons ell, havia preparat la catàstrofe de la Revolució Industrial.
Completà els estudis a la Royal Academy (1779-80), on defensà el paper de la passió i de la imaginació en l’art. Dedicat preferentment a la il·lustració de llibres, utilitzà (vers els anys 1791-95), a més de les tècniques habituals de gravat, un nou tipus d’expressió plàstica consistent a impressionar sobre paper una pintura matriu —propera al tremp— i retocar el resultat amb ploma i a l’aquarel·la. Així obtenia molt poques versions de cada obra, destinades a il·lustrar llibres per a col·leccionistes (alguns exemplars són al British Museum). Sovint en feia tiratges independents, costum que donà origen a la realització de les cèlebres estampes en colors del 1795 (Elohim crea Adam, Déu jutja Adam, Pietat, Newton, etc., a la Tate Gallery de Londres).
Des del 1790 es dedicà a la pintura al tremp sobre tela, guix o fusta (Satanàs aclapara Job amb plagues purulentes, ~ 1826-27; Tate Gallery), sistema que fou una reacció conscient contra la pintura a l’oli i el naturalisme de clarobscur. També utilitzà l’aquarel·la, generalment reforçada amb ploma; en sobresurten les sèries d’il·lustracions per al Llibre de Job (~ 1820-21) i la Divina Comèdia (1825-27), que representà la culminació de la seva audàcia innovadora. Marginat per l’art oficial, es relacionà amb Henry Fusely, James Barry, John Flaxmann, etc., i influí sobre grans artistes, com Samuel Palmer. Gran admirador dels manieristes i de Miquel Àngel, donà una preponderància total al dibuix sobre el color. Per aquest motiu defensà Rafael, Dürer i altres, en oposició a Ticià, a Correggio i a Rubens. Romàntic del primer moment, conservà el gust setcentista per la perfecció de les anatomies, i feu anticipacions de tendències posteriors: del prerafaelitisme, del Modernisme (especialment en les il·lustracions per a Songs of Innocence), de l’expressionisme, del superrealisme i àdhuc del fauvisme i de Chagall.
En català hi ha una edició bilingüe de Cançons d’innocència i experiència (1975), i la traducció dels Llibres profètics (1976) feta per M. Manent.