En la seva infància humil escoltà rhythm-and-blues i gòspel. Començà a cantar gòspel el 1952 i després conreà la música d’estil soul, amb la qual assolí grans èxits durant la dècada de 1960. Als vint-i-tres anys enregistrà la primera cançó Please, Please, Please (1958). Tingué un impacte molt fort, que es confirmà amb el disc autofinançat Live at the Apollo (1963), un dels primers LP gravats en directe, i Mr. Dynamite (1963). Avançat al seu temps, donà energia, intensitat i passió al ritme, i influí tota la música popular des d’aleshores. La seva època d’or fou a mitjan dècada dels seixanta, amb temes com I Got You (I Feel Good) i Cold Sweat, que influïren fins i tot el jazzman Miles Davis, i Sex Machine (1969). Tornà a donar importància als instruments de vent, també en benefici del ritme, i anuncià el que seria el funk i el hip-hop. Fou un dels primers artistes negres a defensar la seva raça i també un dels primers a controlar la seva carrera artística. També compongué cançons, produí discos i tocà la bateria. Fou anomenat Soulbrother n 1, Mr. Dynamite i The Godfather.