Filla de Llorenç de Mèdici, duc d’Urbino. Es casà (1533) amb el futur Enric II de França. Després de la mort del seu marit (1559) i del curt regnat del seu fill gran Francesc II (1560), dirigí la política francesa, tant durant la regència (1560-63) com en la resta del regnat del seu segon fill Carles IX (1560-74). Inicialment (1560-67), aconsellada pel canceller Michel de l’Hôpital, afavorí una política de conciliació entre el partit catòlic (representat pels Guisa) i el protestant (els prínceps hugonots de la casa de Borbó). Però no pogué evitar el renovellament de les guerres de religió. Davant l’avanç protestant, Caterina concertà la seva política amb la del seu gendre Felip II de Castella, però en la pau de Saint-Germain (1570) es mostrà tolerant amb els protestants i, seguint una política d’equilibri, casà la seva filla Margarida amb el protestant Enric de Borbó. Tanmateix, la influència que el calvinista Coligny prenia sobre Carles IX l’alarmà i cedí a la pressió catòlica, consentint la matança de Sant Bartomeu (24 d’agost de 1572). Durant el regnat del seu tercer fill, Enric III (1574), perdé la direcció política francesa. Protectora de les arts, continuà el palau del Louvre i construí les Tulleries.