És una plana fèrtil i clau del pas de l’altiplà d’Anatòlia a les grans valls mesopotàmiques i del Llevant pel port del centre del Taure, dit portes de Cicília o porta de Ferro. L’obertura vers Síria i Mesopotàmia li donà ràpidament les novetats econòmiques neolítiques, conegudes pels nivells inferiors de Tars i de Mersin. No constituí mai part de l’imperi Hittita. Al s XVI aC la part oriental de Cilícia era ocupada pel regne de Kizzuwatna, que féu un tractat en paritat amb els hittites. Segons fonts posteriors, els daniuna , un dels pobles de la mar, passaren per aquesta zona i destruïren Tars, i la tradició grega assenyala un viatge de Mopsos, que, després de la guerra de Troia, hi fundà la ciutat de Mopsuèstia. Segons hipòtesis modernes, la bíblica Caftor ha d’ésser identificada amb Cilícia. Els contactes occidentals de Cilícia, especialment amb el món micènic, restaren esborrats amb la dominació assíria. Però ja en època arcaica grega es restablí la relació, i a Tars i a Mersin hom troba ceràmica geomètrica grega. Cir el Gran la incorporà al seu imperi, i restà sota el domini persa fins a la conquesta d’Alexandre el Gran. En temps dels diàdocs, Cilícia formà part de l’imperi selèucida, i no fou sotmesa als romans fins a les campanyes de Pompeu. L’any 81 dC fou convertida en província romana dependent de Síria. Formà part de l’imperi de Bizanci fins que fou conquerida pels àrabs (641-647); reconquerida (962-965) per Bizanci, constituí un dels temes de l’imperi, l’estrateg del qual residia a Tars. Durant el segle següent s’hi inicià la formació del regne d’ Armènia.