Filla de Ptolemeu XII, dit Auletes, començà regnant ensems amb el seu germà Ptolemeu XIII. Acusada de conspirar contra ell, aconseguí l’ajuda de Cèsar, després de l’entrada d’aquest a Alexandria (48 aC), de tornada de la batalla de Farsàlia. El dictador associà ambdós germans al tron, però, rebel·lat Ptolemeu, Cleòpatra, amb l’ajuda de Cèsar, destruí els seus enemics juntament amb el seu germà durant la guerra alexandrina (48-47 aC).
D’acord amb la tradició egípcia, el seu germà petit fou nomenat corregent amb el nom de Ptolomeu XIV, dit Filopàtor (59 aC - 44 aC), amb qui suposadament Cleòpatra també es casà.
Amistançada amb Cèsar, anà a Roma. Després de la mort d’aquest tornà a Egipte, on suposadament per a prevenir una revolta de palau en contra seva feu matar el seu germà corregent (44 cC) i associà a la corona el seu fill amb el nom de Ptolomeu XV, dit Cesarió, nascut molt probablement de la relació amb Cèsar.
Aliada i s’amistançà amb Marc Antoni, el qual governava a Orient, l’any 40 aC aquest tornà a Roma, on esposà Octàvia, germana d’Octavi, però, en tornar a Egipte, reprengué la seva aliança amb Cleòpatra i constituí, ensems amb la part d’imperi que li pertocava, un regne independent. En repudiar (32 aC) Marc Antoni a Octàvia, s’aguditzà la separació entre Marc Antoni i Octavi, la qual cosa desembocà en una declaració de guerra contra Cleòpatra. A la batalla d’Àccium, Marc Antoni i Cleòpatra foren totalment derrotats (31) i després de fugir a Egipte se suïcidaren.