Nomenat cardenal pel seu cosí Lleó X (1513-21), tingué un paper preponderant durant el pontificat d’aquest. En esdevenir papa, seguí una política vacil·lant entre Francesc I de França i Carles V que conduí al saqueig de Roma (1527). Hagué de sotmetre's aleshores a la voluntat de l’emperador (pau de Barcelona), el qual ell mateix coronà a Bolonya (1530); obtingué en canvi la seva ajuda per tal d’instaurar els Mèdici a Florència (les tropes imperials assetjaren, el 1529, la ciutat), fet que representà la desaparició definitiva de la república florentina. No pogué evitar l’expansió de la Reforma, i la seva negativa a anul·lar el matrimoni d’Enric VIII d’Anglaterra motivà la separació de l’Església anglicana (1531).