Fill primogènit de Cristòfor Colom i de Felipa Moniz de Perestrello. El 1508 es casà amb María de Toledo, neboda del duc d’Alba, i amb la seva ajuda aconseguí el governament d’Hispaniola. Continuà, des de l’illa, els plets amb la corona, i el 1511 rebé d’una manera honorífica el virregnat vitalici de les terres descobertes pel seu pare. Durant el seu govern, fou creada a petició dels veïns una audiència per tal de minvar la seva autoritat. El 1515 fou cridat a Castella per Carles I a fi de justificar les arbitrarietats en la concessió de comandes i la rigidesa del seu govern. Això no obstant, per la sentència de la Corunya (1520), recuperà algunes prerrogatives que li permeteren de tornar a Santo Domingo. A causa d’una insurrecció dels negres i de conflictes amb l’audiència, es veié obligat a tornar a Castella, on continuà els plets amb la corona.