Fou fundada el 1906 i controlada pels socialistes fins a l’arribada de Mussolini, el qual estatitzà i polititzà la Confederació. En acabar la guerra, socialistes, comunistes i democratacristians es repartiren equitativament les tres secretaries, però el 1948 els democratacristians es negaren a seguir la vaga del juliol i fundaren a part la Confederazione Italiana Sindacati Lavoratori (CISL). El 1949, una part de socialdemòcrates i republicans, separats també de la CGIL, fundaren la Unione Italiana del Lavoro (UIL). La CGIL participà activament en les lluites del 1969, que replantejaren l’acció sindical a Itàlia. Durant la primera meitat dels anys setanta participà en la radicalització sindical, però més tard els comunistes i els socialistes la moderaren a causa de la greu crisi econòmica del país. Primer sindicat italià, des del 1991 restà vinculat al Partito Democratico della Sinistra, hereu del Partit Comunista Italià, i posteriorment a la coalició d’esquerres l’Ulivo, que incloïa aquest mateix partit com a soci principal. Arribà a acords amb el govern d’esquerres de Romano Prodi (1996-98) per a la reforma del sistema de pensions i per a impulsar l’ocupació al sud (Pacte de Nadal). El 1998 impulsà NIdiL (Nuove Identità di Lavoro), una branca dedicada als treballadors sense cobertura social i amb contractacions irregulars que l’any següent celebrà el seu primer congrés.