Estudià l’estructura de l’àcid desoxiribonucleic per mitjà de la tècnica de difracció de raigs X. Juntament amb J.D. Watson, elaborà una teoria sobre la mutació genètica basada en l’ordenació dels parells de bases específiques dins la cadena de l’ADN. El 1961 descobrí que l’agrupament de les bases en triplets proporciona només 64 de les combinacions possibles entre els 20 aminoàcids fonamentals que formen la substància viva. El 1962 compartí el premi Nobel de fisiologia i medicina amb M.H.F. Wilkins i J.D. Watson per llurs descobriments sobre l’estructura molecular dels àcids nucleics.