Començà la seva fortuna a Avinyó, aleshores capital papal, on residí del 1350 al 1382 i on fundà la seva primera companyia. El 1382 tornà a Prato, des d’on dirigí les companyies que anà creant: les mercantils de Florència (1383), de Pisa (1383), de Gènova (1392) i de Barcelona (1393), nascuda com a filial de la de Gènova i independitzada des del 1396, amb les filials de València (1393) i de Mallorca (1394); les indústries de Prato, una de teixit i l’altra de tint de draps de llana, i la bancària de Florència, a més de la companyia individual de Prato, que administrava els béns personals de Datini. Tot el conjunt, estimat vers el 1400 en un capital de 100000 florins d’or, es caracteritzà per la independència d’unes companyies respecte a les altres (unides només pel fet d’ésser-ne ell el soci principal de totes) a fi que la fallida d’una no suposés la fallida de les altres. Els directors de la companyia catalana foren Luca del Sera i Cristofano di Bartolo. La filial de València es dedicà a la compra de llana al Maestrat, Aragó i Castella, de grana, arròs, fruita seca, etc, i la de Mallorca, a la compra de llana menorquina, sal d’Eivissa, productes barbarescs dels que arribaven a Mallorca, etc. Barcelona era el centre financer. En morir Datini sense fills, el sistema es desféu. Llegà els seus béns a una obra de beneficència, el Cepo de Poveri, la qual cosa ha permès la conservació del seu arxiu comercial, l'Archivio Datini, en el palau que féu construir el 1383 a Prato i que allotja encara el Cepo. L’Archivio Datini és seu actualment del l’Istituto Internazionale di Storia Economica Francesco Datini, que hi organitza cada any un curs d’especialització en història econòmica i un congrés de la mateixa especialitat.