Els temes més tractats en la seva obra són la psicologia femenina, les formes de vida a la costa oest i la generació hippy dels anys seixanta. La primera novel·la fou Run, River (1963), a la qual seguiren Play as it Lays (1970), A Book of Common Prayer (1977), Democracy (1984) i The Last Thing He Wanted (1996). Publicà nombrosos articles, alguns dels quals sobre les seves experiències a Califòrnia foren recollits en el volum Slouching Towards Bethlehem (1968), la seva primera obra de no-ficció, mentre que The White Album (1979) és una compilació dels escrits publicats en revistes com Life, Esquire, The Saturday Evening Post, The New York Times i The New York Review of Books. Altres obres de no-ficció són Salvador (1983), Miami (1987) i Blue Nights (2011). Juntament amb el seu marit, l’escriptor John Gregory Dunne (Hartford, Connecticut, 25 de maig de 1932 – Nova York, 30 de desembre de 2003), és autora de nombrosos guions cinematogràfics. L’any 2006 publicà We Tell Ourselves Stories in Order to Live, un recull de gran part de la seva obra. El 2005 fou guardonada amb el National Book Award de no-ficció i fou finalista als premis Pulitzer per l’autobiografia The Year of Magical Thinking (2005).