Després d’estudiar literatura al Kenyon College d’Ohio i a la Universitat de Columbia, fou mobilitzat i passà un temps a Alemanya. En tornar als Estats Units compaginà l’escriptura amb ocupacions diverses; entre d'altres, col·laborà en guions de westerns que li proporcionaren la matèria i els recursos per a la primera novel·la, Welcome to Hard Times (1960), que aconseguí un èxit considerable. Després d’aquest debut, el 1969 abandonà la feina d’editor a The Dial Press per dedicar-se exclusivament a la literatura. De la seva obra sobresurten les novel·les en què, barrejant fets històrics, experiències personals i elements de ficció, recreà episodis de l’Amèrica contemporània.
Entre les més aconseguides, cal esmentar The Book of Daniel (1971), centrada en el procés dels Rosenberg, Ragtime (1975, llibre guardonat amb el National Book Critics Circle Award ), descripció de la societat americana dels anys anteriors a la Primera Guerra Mundial, que fou el seu gran èxit internacional i donà lloc a una notable versió cinematogràfica dirigida per Miloš Forman (1981) i posteriorment (1996) a un musical a Broadway, que també aconseguí un gran èxit; Billy Bathgate (1989, premi PEN / Faulkner), novel·la sobre la depressió i el món dels gàngsters dels anys trenta, i The March (2005), sobre la guerra de Secessió, considerada la seva obra mestra, que guanyà també el PEN / Faulkner i el National Book Critics Circle Award.
Altres novel·les són Loon Lake (1980), Lives of the Poets (1984), la semiautobiogràfica World’s Fair (1985, obra guardonada amb el National Book Award 1986), The Waterworks (1994), City of God (2000), Homer and Langley (2009) i Andrew’s Brain (2014). També és autor de la peça teatral, Drinks before Dinner (1979). Fou un prominent comentarista polític, alineat amb les posicions més esquerranes del Partit Demòcrata.