Fill de cantants de sarsuela, el 1950 anà a residir a Mèxic, on estudià piano i direcció orquestral amb Igor Markevitch. Debutà com a baríton als setze anys, al costat dels seus pares, i el 1960, ja com a tenor, a Monterrey (Mèxic) com a Alfredo en La Traviata. El 1962 obtingué un gran èxit a Texas amb Lucia di Lammermoor, i aviat esdevingué un dels primers tenors mundials. Cantant de veu molt bella, bona tècnica i agut suficient, es caracteritza per les seves interpretacions expressives i vehements. Conrea un repertori amplíssim, que va des dels papers de tenor lleuger (Nemorino), passant pels de líric (tot el repertori puccinià i verdià) i lírico-spinto (el repertori verista), fins als papers dramàtics (Otel·lo). Intèrpret habitual als grans teatres d’òpera, del 1962 al 1964 formà part de l’Òpera Nacional de Tel-Aviv. El 1968 debutà al Metropolitan de Nova York amb Adriana Lecouvrer, de F. Cilea, i el 1969 al Teatro alla Scala de Milà amb Ernani, de Verdi. Ha cantat sovint a Barcelona (on debutà el 1966 amb La mulata de Córdoba, de J.P. Moncayo) i a València, i ha enregistrat més d’un centenar de discos i ha protagonitzat alguns produccions cinematogràfiques d’òpera (Carmen, del 1984, dirigida per F. Rosi; Otello, del 1986, dirigida per F. Zeffirelli). Paral·lelament a la lírica, des dels anys setanta dirigeix formacions orquestrals, activitat que centra en el repertori operístic. Com a director ha publicat també diversos àlbums.
El 1990, juntament amb Josep Carreras i Luciano Pavarotti, protagonitzà un concert multitudinari a Caracal·la (Roma), inici d’una sèrie de concerts sota el títol “Els tres tenors”, amb els quals aconseguiren una popularitat mundial amb les seves gires fins el 2003, que cessaren l’activitat.
Ha estat director artístic de l’Òpera de Washington (1996-2011), i el 2001 assumí el mateix càrrec a l’Òpera de Los Angeles. El 2003 en fou nomenat director general. Dimití el 2019 després que la institució obrís una investigació sobre diverses acusacions contra ell per assetjament sexual. La temporada 2011-12 assumí la direcció del Palau de les Arts Reina Sofia de València, on el 2008 fou establert al Teatre Martín i Soler el Centre de Perfeccionament Plácido Domingo, que imparteix un curs per a joves cantants lírics. El 1993 creà Operalia, un dels premis més ben dotats per a cantants joves.
Ha rebut, entre moltes altres distincions, diversos premis Grammy (des del 1971), el premi Príncipe de Asturias de les arts (1991), el de la Música, atorgat per la Societat General d’Autors i Editors d’Espanya (1998), el Grand Prix de la premsa musical internacional (2000), la Legió d’Honor francesa (2002), la Medalla Presidencial de la Llibertat dels Estats Units (2002), el Classical Brit Award (2006), el premi Birgit Nilsson en la seva primera edició (2009), la medalla d’honor del Festival Castell de Peralada (2011), la Gran Creu d’Isabel la Catòlica (2011) i el premi Wolf de les arts (2012).