Fill d’immigrants jueus russos, cresqué en una família pobra i hagué de treballar des de la infantesa en una multitud de feines, que compaginà amb la formació d’actor a l’American Academy of Dramatic Arts, on començà a utilitzar el pseudònim pel qual seria conegut i que acabà adoptant com el seu nom. El 1941 s’allistà a la marina, que abandonà dos anys més tard per una lesió. Inicialment orientat al teatre, la bona acollida de la seva actuació a The Strange Love of Martha Ivers (1946), de Lewis Milestone, el decantà pel cinema. Després de I Walk Alone (1947, Byron Haskin), el 1949 protagonitzà Champion, de Mark Robson, que li donà una gran projecció i la primera de les tres nominacions a l’Oscar. Aquest film l’associà especialment a papers d’acció i a personatges violents i sense escrúpols, molt habituals en la seva filmografia. Tanmateix superà de llarg aquesta imatge gràcies als grans recursos que mostrà en papers molt diferents, com ara el seu següent film, Young Man with a Horn (1950), de Michael Curtiz.
Seguiren un gran nombre de títols, la majoria dirigits per primers noms del cinema nord-americà dels anys cinquanta i seixanta: The Glass Menagerie (1950, Irving Raper); Along the Great Divide (1951, Raoul Walsh); Ace in the Hole (1951, Billy Wilder); Detective Story (1951, William Wyler); The Big Sky (1952, Howard Hawks); The Bad and the Beautiful (1952, Vincente Minnelli), film pel qual rebé la segona nominació a l’Oscar; The Story of Three Loves (1953, Vincente Minnelli i Gottfried Reinhardt); The Juggler (1953, Edward Dmytryk); Un acte d’amour (1953, Anatole Litvak); Ulisse (1954, Mario Camerini); 20,000 Leagues Under the Sea (1954, Richard Fleischer); The Racers (1955, Henry Hathaway); Man Without a Star (1955, King Vidor); Lust for Life (1956, Vincente Minnelli i George Cukor), amb una de les seves interpretacions més recordades, la del pintor Vincent van Gogh, per la qual fou nominat a l’Oscar per tercer cop; Gunfight at the O.K. Corral (1957, John Sturges); Paths of Glory (1958, Stanley Kubrick); The Vikings (1958, Richard Fleischer), pel qual fou premiat al Festival de Sant Sebastià; Last Train from Gun Hill (1959, John Sturges); The Devil’s Disciple (1959, Guy Hamilton); Strangers When We Meet (1959, Richard Quine); Spartacus (1960, Stanley Kubrick), film on dugué a terme la seva actuació més cèlebre, en el qual, com a productor, feu publicar el nom del guionista Dalton Trumbo en els crèdits, desafiant d’aquesta manera la pràctica de marginar els creadors afectats pel maccarthisme; Town Without Pity (1961, Gottfried Reinhardt); The Last Sunset (1961, Robert Aldrich); Lonely Are the Brave (1962, David Miller); Two Weeks in Another Town (1962, Vincente Minnelli); The List of Adrian Messenger (1963, John Huston); Seven Days in May (1964, John Frankenheimer); In Harm’s Way (1965, Otto Preminger); The Heroes of Telemark (1965, Anthony Mann); Mafia (1968, Martin Ritt); The Arrangement (1969, Elia Kazan), i There Was a Crooked Man... (1970, Joseph L. Mankiewicz). Posteriorment, bé que des de mitjan dècada de 1970 reduí molt la seva activitat, actuà en un centenar de films, entre pel·lícules, telefilms i sèries, entre els quals es poden esmentar Fury (1978, Brian De Palma), The final Countdown (1980, Don Taylor), The Man from Snowy River (1982, George Miller), Remembrance of Love (1982, Jack Smight), Amos (1985, Michel Tuchner), Tough Guys (1986, Jeff Kanew), Greedy (1994, Jonathan Lynn), Diamonds (1999, John Asher) i Illusion (2004, Michael A. Goorjian).
Dirigí i interpretà Scalawag (1973) i Posse (1975) i fundà les productores Byrna Productions (1952) i Joel Productions (1962). Pare del també actor Michael Douglas, fou molt actiu en iniciatives filantròpiques, per a les quals fundà la Douglas Foundation (1961). L’any 1996 sofrí un atac que li paralitzà la meitat de la cara, tot i que continuà amb les seves activitats. El 1988 publicà l’autobiografia The Ragman’s Son, i escriví dues novel·les policíaques. El 2009 Jeff Kanew rodà el documental biogràfic dedicat a ell Before I Forget, on intervenia personalment. El 1980 rebé un premi César honorífic i el 1996 un Oscar honorífic. El 1981 li fou concedida la Medalla Presidencial de la Llibertat i el 2001 la Medalla Nacional de les Arts.