Descendent d’una família catòlica irlandesa, estudià medicina a Edimburg i creà la figura del detectiu Sherlock Holmes, que esdevindria l’heroi de ficció d’una sèrie de narracions i novel·les d’aventures que s’inicià amb la novel·la A Study in Scarlet (1887). La sèrie inclou també les novel·les The Sign of Four (1890), The Hound of the Baskervilles (1902) i The Valley of Fear (1915), i culminà amb The Adventure of Shoscombe Old Place (1927), el darrer dels 56 relats curts amb Holmes com a protagonista. Alguns dels relats publicats foren recollits a The Adventures of Sherlock Holmes (1892), The Memoirs of Sherlock Holmes (1893), The Return of Sherlock Holmes (1904), His Last Bow (1917) i The Case-Book of Sherlock Holmes (1926).
També publicà novel·les de caràcter històric, com Micah Clarke (1889), The White Company (1890), Sir Nigel (1906) i The Exploits of Brigadier Gerard (1895). Prengué part, com a metge, en la guerra dels bòers, i escriví una història del conflicte: The Great Boer War (1900).
Creà el professor Challenger, personatge principal d’una sèrie d’històries de ciència-ficció iniciada amb la novel·la The Lost World (1912), a la qual seguiren The Poison Belt (1913) i The Land of Mist (1926) i les narracions curtes When the World Screamed (1928) i The Disintegration Machine (1929). Els darrers anys de la seva vida escriví una History of Spiritualism (1926).