Les campanyes de la guerra dels Cent Anys, en les quals participà des del 1350 al servei de Joan II de França, li donaren fama de gran capità, fama que restà confirmada amb la victòria de Cocherel (1364). Nomenat camarlenc de Carles V, lloctinent seu a Normandia i comte de Longueville, l’any següent fou designat capità de les Companyies Blanques , que, per acord conclòs amb Pere el Cerimoniós de Catalunya-Aragó, havien d’intervenir al servei d’aquest darrer i del seu aliat Enric de Trastàmara, pretendent al tron castellà, en la guerra contra Pere el Cruel de Castella. Abans calgué rescatar Du Guesclin, caigut presoner a la batalla d’Aura (1364), però pel cap d’any del 1366 ja havia arribat a Barcelona al capdavant de les Companyies, amb el mariscal francès Arnoul Audrehem i l’anglès Hugh de Calveley, segon i tercer cap d’aquestes. Pere el Cerimoniós el féu comte de Borja i li donà aquest castell i uns altres ocupats pels castellans a Aragó. Al cap d’uns quants mesos, Castella era conquerida fins a Andalusia i Pere el Cruel fugia a Baiona, on s’alià amb els anglesos. L’entrada en guerra d’aquests, el 1367, coincidí amb l’expiració del contracte de Du Guesclin; fou difícil de convèncer-lo perquè continués la lluita, però Pere el Cerimoniós hi reeixí, malgrat que no li pagà les soldades endarrerides dels seus homes. Però les seves tropes, amb les del marquès de Villena i les d’Enric de Trastàmara, foren derrotades a Nájera pels anglesos (1367) i el mateix Du Guesclin caigué presoner. Fou rescatat per 100 000 dobles. El 1368 retornà a Castella, cridat per Enric de Trastàmara, i dirigí la campanya militar definitiva que acabà en l’assassinat de Pere el Cruel pel seu germà Enric de Trastàmara a Montiel (1369). Du Guesclin fou recompensat per aquest amb el ducat de Trastàmara (1366) i el ducat de Molina i Sòria (1371), bé que aquest era en el territori on havia estat Pere el Cerimoniós i, per tant, la donació no era efectiva, i la senyoria d’altres llocs. Retornat a França a petició de Carles V, continuà la seva lluita contra els anglesos i els navarresos. El 1370 fou nomenat conestable de França i quan morí fou enterrat a Saint Denis amb honors reials.