Estudià a Gouda (1473-76), a Utrecht (1476-78) i a Deventer (1478-84), on conegué l’humanista Rudolf Agricola. Orfe, passà a les escoles dels Germans de la Vida Comuna de ‘s-Hertogenbosch, on rebé l’influx pietístic de la devotio moderna. Canonge regular de sant Agustí a Stein (1487), hi escriví De contemptu mundi epistola (1521), elogi de la vida monàstica, i hi degué començar l'Antibarbarorum liber (1518) contra el ròssec medieval que l’havia envoltat. Ordenat sacerdot el 1492, el 1493 esdevingué secretari del bisbe de Cambrai. Era ja un perfecte llatinista, bon coneixedor dels poetes i prosistes de l’antiga Roma i un refinat epistològraf.
Matriculat (~1495) a la Universitat de París, residí al col·legi de Montaigu, un altre centre de la devotio moderna, sota la direcció de Jan Standonck. A París conegué l’humanisme platònic arribat d’Itàlia, continuà escrivint versos llatins i esbossà posteriors obres literàries i pedagògiques: Adagiorum collectanea (1500), De duplici copia uerborum ac rerum (1512), Colloquiorum familiarium formulae (1518), De conscribendis epistolis (1521).
En el seu primer viatge a Anglaterra (1499-1500), el teòleg John Colet i l’humanista cristià Thomas More l’emmenaren a una síntesi de platonisme i cristianisme i a una pietat paulina i cristocèntrica; alhora, s’afeccionà a la llengua grega, com a preludi del De recta latini graecique sermonis pronunciatione (1528). Fruit d’aquella nova espiritualitat fou l'Enchiridion militis christiani (1515). Erasme hi exalta la pietat interior, bescanta les pràctiques externes i malda per estendre la vida espiritual a tots els estaments. En una segona estada a Anglaterra (1505-06) conegué els bisbes humanistes John Fisher i Richard Foxe.
A Torí es doctorà en teologia (1506); a Bolonya conegué Paolo Bombasio, i començà de completar els seus Adagia amb dites dels autors grecs. A Venècia tractà Giovanni Lascaris, Girolamo Aleandro i Aldo Manuzio, el qual li publicà els Adagia (1508). Preceptor d’Alexandre Stuart a Pàdua, passà després a Roma i a Nàpols.
Establert a Londres, a casa de More, hi escriví el Moriae encomium (‘Elogi de la follia’), la seva obra mestra, confluència de teologia paulina i de sàtira romana. Aquest tercer període anglès (1509-14) fou un temps de privacions; però Cambridge el decantà definitivament vers la teologia crítica i positiva, i de llavors arrenca el seu europeisme pacifista i cristià; arran de la mort (1513) del papa Juli II, el Iulius exclusus a caelis és com una anticipació de la Querela pacis (1517).
Entre el 1514 i el 1521 visqué a Lovaina i a Anderlecht. No acceptà les proposicions d’establir-se a França, a Anglaterra, a Alemanya i a Espanya —on Cisneros el volia a Alcalá i on hauria pogut anar amb el jove Carles I, del qual havia estat nomenat conseller i a qui havia dedicat la Institutio principis christiani (1516)—, i romangué, primerament, en terres neerlandeses, i després anà a Basilea (1521), tot esperant veure quin caire prenia la Reforma de Luter. Dominada Basilea pels protestants, anà a Friburg de Brisgòvia (1525-35).
La nova versió llatina del Novum Instrumentum (1516) o Novum Testamentum (1519) fou seguida de les edicions de Cebrià, Arnobi, Hilari, Ireneu, Ambròs i sobretot d’Agustí, i de les traduccions llatines d’Orígenes, Atanasi, Joan Crisòstom i Basili, alhora que amb el Ciceronianus (1528) s’enfrontava amb certs humanistes que anteposaren Ciceró a Crist. De primer, Erasme havia pensat que la condemnació de Luter a Roma havia estat un triomf dels reaccionaris, enemics de les “bones lletres”, i volia restar com un espectador del drama. Influït, però, de moltes bandes a prendre-hi posició, publicà el De libero arbitrio (1524) i les Hyperaspistes diatribae (1526) contra les doctrines de Luter. Els anys de Friburg foren els de les seves darreres obres espirituals —De praeparatione ad mortem (1524), Eclesiastes (1535)— i els de la seva peroració De sarcienda Eclesiae concordia (1533), que el 1535 envià al papa Pau III, el qual l’invità a col·laborar en la preparació del concili i sembla que el volia nomenar cardenal. Morí poc temps després, desitjant la pau i la unitat de l’Església.
J. Pin i Soler traduí al català Elogi de la follia (1910, versió amb un comentari sobre la vida i les obres de l’autor), Col·loquis familiars (1911-12) i el Llibre de civilitat pueril (1912). L’any 1982, Jaume Medina féu una nova versió de l'Elogi de la follia.