Fill de Pedro, cinquè senyor d’Aguilar, i de Priego. Lluità a favor d’Isabel la Catòlica contra Joana la Beltraneja. Participà en la guerra contra Granada, i li fou confiat el comandament de la fortalesa d’Illora.
El 1495 passà a Itàlia, on lluità a favor de Ferran II de Catalunya-Aragó contra els francesos, que havien envaït el regne de Nàpols. Hi introduí una nova concepció militar, basada en l’ús d’una infanteria mercenària nombrosa, en lloc de la formació medieval, basada en la cavalleria. Tot i una derrota inicial a Seminara, rebutjà les forces franceses a Calàbria i assetjà Atella, amb èxit (1496), fet que li valgué el nom de Gran Capità, amb el qual fou conegut des d’aleshores.
Acabada la guerra d’Itàlia (1498), passà a Andalusia, on reorganitzà el seu exèrcit. Intervingué en la nova guerra d’Itàlia en la qual d’antuvi Ferran el Catòlic, aliat amb França, atacà el rei de Nàpols. La ruptura d’aquesta aliança amb França el posà en perill, i es refugià a Barletta, on esperà reforços enviats per Ferran II, amb els quals desféu l’exèrcit francès del duc de Nemours a la batalla de Cerignola (1503). Ocupà Nàpols, i completà l’expulsió dels francesos amb la victòria de la batalla de Garigliano.
Nomenat virrei de Nàpols (1505-07), es féu remarcar pel seu luxe extravagant. Hom atribuí a això la seva destitució quan Ferran el Catòlic anà a Nàpols (la llegenda acusa el rei d’haver demanat comptes al Gran Capità, el qual li hauria respost d’una manera despectiva); de fet, la seva destitució fou deguda a la decisió del rei de separar de les possessions de la corona catalanoaragonesa tots els funcionaris i les autoritats de Castella, irritat per l’actitud hostil dels castellans envers ell. Es retirà a Granada.