Destronat el seu pare, passà, el 1502, a la cort de Ferran II de Catalunya-Aragó. El 1506 fou designat com a lloctinent del Principat, sota la custòdia del bisbe d’Urgell, Pere de Cardona (1506-07). Per evitar cap possible reivindicació a la corona napolitana, fou retingut, primer al castell d’Atienza, a Castella, i després al de Xàtiva (1512-23). Durant la guerra de les Germanies es negà a posar-se al capdavant dels agermanats. Alliberat el 1523 per Carles V, passà a la cort, fins que el 1526 fou concertat el seu casament amb la reina vídua Germana de Foix. Designada aquesta com a lloctinent de València, el matrimoni s’instal·là al palau del Real de la ciutat, que esdevingué el centre de la vida cortesana i galant de València. A la mort de la reina (1536), el duc continuà la lloctinència, càrrec que mantingué també després del seu segon matrimoni, amb Mencía de Mendoza (1540), filla del marquès de Sanet, un dels principals repressors dels agermanats. La cort dels ducs de Calàbria (1526-50) esdevingué una transposició a València, en versió més modesta, de la cort reial de Nàpols, amb el gust per la fastuositat, per les representacions teatrals, les festes i el multilingüisme, amb un predomini del castellà, tan vivament reflectit en El cortesano del músic Lluís del Milà, vinculat a aquesta cort, com també sembla que hi estigué vinculat Mateu Fletxa el Vell. El duc féu portar de Ferrara part de la biblioteca reial napolitana (1527), i la incrementà amb noves adquisicions; la seva capella de música (que dirigiren Pedro de Pastrana i Juan de Cepa) era famosa i tenia, el 1550, prop de quaranta músics (cantors i instrumentistes), que conrearen indistintament el repertori religiós i el profà (Cançoner del duc de Calàbria); fundà, el 1546, als afores de València, el monestir de jerònims de Sant Miquel dels Reis, amb la finalitat que esdevingués el seu panteó, el de la seva primera muller, la reina Germana, i el dels seus pares, els darrers reis de Nàpols, clàusula, aquesta darrera, que no arribà a dur-se a terme. La cort dels ducs, tot i que visqué reclosa dins el seu petit nucli aristocràtic, representà per a València la seva darrera època de ciutat cortesana.