El 1962 guanyà un premi al Festival de San Francisco amb un documental. Tres anys després anà a Hollywood, on dirigí documentals i produccions per a televisió, entre els quals destaquen un episodi de The Alfred Hitchcock Hour.
Debutà al cinema amb la comèdia Good Times (1967), gènere del qual s’apartà per seguir una trajectòria centrada en l’acció i el terror: The Birthday Party (1968), The Night They Raided Minsky’s (1968), The Boys in the Band (1970). Amb The French Connection (1971), que guanyà cinc Oscar el 1972, entre d’altres, els de millor pel·lícula i millor director, i The Exorcist (1973), que n’obtingué dos, aconseguí la màxima projecció. Seguiren Sorcerer (1977), Cruising (1980), Aphrodite (1982), Rampage (1989), The Guardian (1990), Blue Chips (1994), Jade (1995), Rules of Engagement (2000), The Hunted (2003), Bug (2006), Killer Joe (2011) i The Caine Mutiny Court-Martial (2023), estrenada pòstumament. Rodà també els documentals Conversation with Fritz Lang (1975) i The Devil and Father Amorth (2017).
Rebé nombrosos guardons honorífics, com els dels festivals de Locarno (2009), Lisboa i Estoril (2011), Venècia (2013, Lleó d’Or a la trajectòria) i Karlovy Vary (2014), i també el Premi Màquina del Temps (2007) i el Gran Premi d’Honor (2017), aquests dos darrers concedits pel Festival Internacional de Cinema Fantàstic de Catalunya.