Adoptà la grafia Henry Fuseli. Ordenat de sacerdot per imposició familiar (1761), deixà l’estat eclesiàstic i anà a Berlín a estudiar art (1763). Establert a Anglaterra (1764), treballà de traductor i, animat i protegit per sir Joshua Reynolds, esdevingué pintor.
Passà uns quants anys a Roma (1770-78), on amplià coneixements i estudià l’obra de Miquel Àngel. Acadèmic el 1790, el 1799 ja era professor de la Royal Academy i el 1804 n'era conservador. Malgrat els seus importants contactes amb l’estètica neoclàssica —traduí J.J.Winckelmann a l’anglès el 1765 i tractà J.L.David i F.Gérard a Roma—, emprengué com a pintor un camí insòlit, plenament inscrit en el Romanticisme encara primerenc. Gran admirador de Shakespeare i de Milton, féu servir sovint llurs obres com a tema dels seus quadres: la seva obra més representativa és potser Lady Macbeth seizing the Daggers (~1812; Tate Gallery, Londres), on representa una escena crispada i fantasmagòrica pintada amb la seva habitual inhabilitat en l’ús del color.
Menyspreat fins ben avançat el segle XX, és avui considerat un dels precursors d’una nova sensibilitat estètica, basada en la fantasia i les visions sobrenaturals, motiu pel qual, salvant les distàncies de la realització tècnica, es pot posar al costat de Goya.