Germà dels també escriptors José Agustín i Luis Goytisolo, inicià estudis de dret a la Universitat de Barcelona (1948), que abandonà per la literatura. El 1956 anà a París, on treballà d’assessor literari editorial, i inicià una existència itinerant que el portà a residir molt sovint fora de l’Estat espanyol, i a mitjan anys noranta fixà la residència a Marràqueix. Els anys seixanta descobrí el món arabomusulmà, que freqüentà i arribà a conèixer amb profunditat, i que el portà a ser un defensor del multiculturalisme, especialment a través de les seves nombroses col·laboracions a El País i altres mitjans escrits, i també en nombrosos assaigs. Fins a mitjan anys setanta fou professor en diverses universitats nord-americanes, i a la dècada dels noranta, corresponsal en les guerres de Bòsnia, Txetxènia i Algèria. Els inicis de la seva obra constitueixen una denúncia del franquisme, tant del vessant més extern de la repressió com del de l’assumpció inconscient dels postulats i valors del règim per part del que identificà com la burgesia. El descobriment de la pròpia homosexualitat en un context especialment advers és també un element clau de la seva obra literària. Posteriorment, a mesura que el franquisme entrava en una fase de descomposició, la seva crítica s’amplià i s’adreçà sobretot contra el tracte d’Occident a l’anomenat Tercer Món.
En les primeres novel·les, Juegos de manos (1954), Duelo en el paraíso (1955), El circo (1958), Fiestas (1958) i La resaca (1959), com també en el recull de contes Fin de fiesta (1964), seguí la línia reivindicativa del realisme social. Posteriorment, la influència italiana en la seva obra fou substituïda pel nouveau roman, de signe més experimental, que té en Señas de identidad (1966) una de les aportacions considerades cabdals a la novel·lística en llengua castellana de la postguerra, a la qual seguiren Reivindicación del conde don Julián (1969), Juan sin tierra (1975), Makbara (1980), Paisajes después de la batalla (1982), Las virtudes del pájaro solitario (1988), La cuarentena (1991), La saga de los Marx (1993), El sitio de los sitios (1995), Carajicomedia (2000), Telón de boca (2003) i El exiliado de aquí y allá (2008).
Fora de la narrativa de ficció, en llibres de viatges, cròniques i assaigs tractà temes literaris, polítics, culturals i autobiogràfics, però sobresurt especialment el seu interès pel món islàmic i l’intent de substituir la confrontació entre aquesta cultura i Occident per l’aproximació i el coneixement mutus. Cal destacar-ne Campos de Níjar (1960), La Chanca (1962), Estambul (1989), Problemas de la novela (1959), Furgón de cola (1967), Crónicas sarracinas (1982), Contracorrientes (1985), Aproximaciones a Gaudí en Capadocia (1990), Argelia en el vendaval (1994), Paisajes de guerra con Chechenia al fondo (1996), De la Ceca a la Meca (1997), Tradición y disidencia (2003), El lucernario. La pasión crítica de Manuel Azaña (2004) i Contra las sagradas formas (2007), i les obres autobiogràfiques Coto vedado (1985), En los reinos de Taifas (1986) i Memorias (2002). Rebé, entre d’altres, el premi Nelly Sachs (1993), atorgat en reconeixement al seu interès per l’islam, i el premi de la Fundació Octavio Paz (2002), el Juan Rulfo (2004), el Premio Nacional de les lletres espanyoles (2008) i el premi Cervantes (2014).