Fill de l’actor Walter Huston, en la major part dels seus films hom pot apreciar una meditació sobre la validesa de l’esforç i la fatalitat de l’atzar. El 1948 obtingué l’Oscar a la millor direcció per The Treasure of Sierra Madre (1947), i el 1953 fou premiat a Canes per Moulin Rouge. Dirigí també, entre d’altres, The Asphalt Jungle (1950), The African Queen (1952), Moby Dick (1954-56), The Night of the Iguana (1964), The Biblie (1965), A Walk with Love and Death (1968), Fat City (1971), The Life and Times of Judge Roy Bean (1972), The Mackintosh Man (1973), The Man who Would Be a King (1975), Wise Blood (1979), Under the Volcano (1983), Prizzi's Honor (1985) i The Death (1987). Publicà l’autobiografia An Open Book (1980).