Havent entrat als franciscans conventuals, el seu oncle Sixt IV el consagrà bisbe i l’instituí cardenal. Hostil a Alexandre VI, hagué de refugiar-se a Lió. Un cop papa, desplegà una intensa activitat amb vista a refer els Estats Pontificis, els quals acabà convertint en una potència europea de primer pla. Amb aquest objectiu formà una sèrie d’aliances per reduir primerament els venecians i foragitar després els francesos. En un pla també temporal, es distingí pel seu mecenatge artístic, protector que fou d’homes com ara Miquel Àngel, Rafael, Bramante i el Perugino, als quals encarregà diverses obres. En l’ordre espiritual mostrà un gran interès per les missions i envià missioners a l’Àfrica, a l’Índia i a les Índies Occidentals. Encara cardenal, fou abat comendatari de Montserrat (1472-83), monestir que governà per mitjà del seu vicari Llorenç Maruny. Hi bastí el conegut claustre gòtic.