De pares quebequesos, el seu nom de naixement era Jean Louis Kirouac. La seva llengua d’infantesa fou el joual, un dialecte francès del Quebec i no aprengué l’anglès fins cap als sis anys. En la seva joventut destacà per les qualitats atlètiques, gràcies a les quals obtingué una beca per a la Universitat de Columbia. Un accident posà fi a la seva carrera esportiva.
Es traslladà aleshores a Nova York, on portà una vida bohèmia i entrà en contacte amb els escriptors que més endavant serien (com ell mateix) capdavanters del moviment literari beat, entre els quals Allen Ginsberg i William Burroughs. El 1950 aconseguí publicar la seva primera novel·la, The Town and the City (1950). Els seus dos llibres següents, On the Road (1957) i The Dharma Bums (1958), esdevingueren fites de la contracultura i, com gairebé la totalitat de la seva obra (Desolation Angels (1965), Maggie Cassidy (1959), Tristessa (1960), Big Sur (1962), Vanity of Duluoz (1968), entre d’atres), constitueixen una biografia més o menys novel·lada de la seva existència erràtica i marginal, marcada per l’addicció a les drogues i l’alcohol (que li causà la mort prematura), combinada amb reflexions de tipus místic i constants referències al budisme zen.
Deixà una gran quantitat d’obra no publicada. Pòstumament hom publicà, entre d’altres Pic (1971). Cal destacar, també, el descobriment molt posterior de la seva obra en francès, escrita als inicis de la seva trajectòria (La nuit est ma femme, del 1951 i Sur le Chemin, del 1953), i la publicació de And The Hippos Were Boiled In Their Tanks (2008), del 1945, en col·laboració amb William Burroughs, d’una biografia del Buda (2010) del 1955, i l’any 2011, del que hom considera la seva primera novel·la, The Sea is My Brother.