El papa investí el monarca català amb els regnes de Nàpols i Sicília, que restaven, així, perpètuament units a la corona catalanoaragonesa. Els exèrcits de la Lliga Santa, comandats per Ramon de Cardona-Anglesola i de Requesens, foren derrotats a Ravenna (1512), fet que decidí Venècia a separar-se'n. L’any següent, però, la Lliga vencé els francesos a Novara i ocupà Milà, on restablí en el tron Maximilià Sforza. Lluís XII intentà de combatre el papa convocant un concili cismàtic a Pisa. En ésser restaurats els Mèdici a Florència, s’uniren també a la Lliga, especialment en succeir un Mèdici —Lleó X— el papa Juli II (1513). Derrotats els francesos en diferents fronts (Picardia, Navarra, que Ferran II s’annexà en part el 1512, Dijon), Lluís XII hagué de pactar amb els membres de la Lliga i reconèixer el nou papa. Amb Ferran II signà la treva d’Orleans (1514), després de la qual fou dissolta la Lliga.