Originari d’una família d’hidalgos agricultors de Ruiloba, extremament pobra. El seu pare, Santiago López i Ruiz de Piélago, morí a Cadis, on havia anat a treballar, quan Antoni tenia dos anys. El 1831 passà a Cuba, on amassà una gran fortuna, gràcies sobretot al tràfic d'esclaus. Es dedicà al transport marítim. El 1852 constituí, a Santiago de Cuba, A. López i Cía., societat que féu bastir el primer vaixell espanyol d’hèlix, primera nau de la Compañía Transatlántica Española (1881). Passà a residir a Barcelona el 1856, a la casa dels banquers indianos Vidal i Quadras, establí la línia Alacant-Marsella i el 1861 obtingué que s’adjudiqués a la seva companyia el transport de la correspondència entre la península Ibèrica i les Antilles, ampliada el 1877 a altres parts d’Amèrica.
Fou sotspresident del Cercle Hispanoultramarí de Barcelona (1871) i membre de la comissió organitzadora de la Liga Nacional (1873), organismes de defensa dels interessos colonials espanyols a les Antilles i oposats a l’abolició de l’esclavitud. Fou un dels fundadors del Crèdit Mercantil (1864), i amb els germans Jaume i Manuel Girona i Agrafel creà el Banc Hispanocolonial (1876). Fundà la Compañía General de Tabacos de Filipinas (1881). Comprà la conca minera de l’Aller i creà la Compañía Hullera Española (1883), que facilitava el carbó utilitzat pels vapors de la Transatlántica. Obtingué diverses concessions de línies ferroviàries. Finançà la construcció del seminari de Comillas. Alfons XII i la seva família foren amics particulars seus i sovintejaren el seu palau de Sobrellano, a Comillas, construït per Joan Martorell i Montells. Fou creat marquès de Comillas (1878), i hom li agregà la grandesa d’Espanya (1881); passà, conseqüentment, a ésser senador. Protegí Jacint Verdaguer (el posà a la Compañía Transatlántica), que li dedicà L’Atlàntida.
Personalitat controvertida, el seu cunyat Francesc Bru portà a terme una ferotge campanya en contra seva, continuada després contra el seu fill, per mitjà de la publicació de La verdadera vida de Antonio López y López (1885), on atribuïa la seva considerable fortuna a l’oportunisme, el tràfic negrer, l’engany i la crueltat; el seu monument a Barcelona fou conegut popularment com el Negro Domingo; enderrocat el 1936, fou restablert després del 1939. Novament, l'ajuntament de Barcelona n'aprovà la retirada, que es dugué a terme el 4 de març de 2018.