Estudià a Itàlia, on sembla que fou deixeble de Miquel Àngel. En tornar-ne, el 1520, es donà a conèixer com a pintor a la Capella Reial de Granada (Retaule de Santa Creu, 1521). És autor també del Retaule de Santa Maria d’Úbeda. La seva obra pictòrica el situa en la línia del primer manierisme. Com a arquitecte, l’únic edifici que hom li atribueix amb seguretat és el palau de Carles V a l’Alhambra de Granada (el començà el 1527), exemplar únic del Renaixement romà a la península Ibèrica, que deixà inacabat. El seu fill, Luis Machuca (? — ? 1570), també arquitecte, després de la mort del seu pare col·laborà en la continuació de les obres del palau de Carles V.