En ésser assassinat el rei (1610), fou nomenada regent del seu fill Lluís XIII pel parlament. Portà a terme una política gairebé en tot contrària a la d’Enric IV, marcada, pel que fa a les relacions exteriors, per l’acostament a la corona hispànica i, quant al govern interior, per la influència del partit devot, en el qual el papa i els espanyols eren ben representats. Aviat fou palesa la seva debilitat; hagué de cedir davant els protestants (1612) i les ambicions polítiques del partit nobiliari (1614), el qual aconseguí que perdés la confiança del seu mateix fill, en esdevenir rei (1617). Sota la privadesa de Richelieu, Maria, apartada del poder, intrigà constantment, enmig d’una situació de forta inestabilitat política. L’any 1630, després de la Journée des Dupes, Richelieu li imposà l’exili, on encara continuà conspirant, amb els enemics del cardenal.