Fill segon del cardenal Pedro González de Mendoza, legitimat, juntament amb el seu germà Rodrigo, pels reis el 1476 i pel papa el 1488. Participà en la guerra de Granada. El 1500 passà a Nàpols com a general de l’armada, conquerí la Calàbria i aconseguí diversos èxits, que foren recompensats, el 1506, amb els comtats de Melito (gran d’Espanya des del 1516) i d’Aliano, amb la dignitat de gran justicier de Nàpols i amb la senyoria de Francavilla i diverses baronies. De retorn a la Península, fou nomenat lloctinent general de Catalunya i València (1520), però, a causa del desencadenament de les Germanies, només prengué possessió del càrrec de València. Obligat, però, pels agermanats a fugir de la ciutat, es refugià a Xàtiva i a Dénia, des d’on passà, per mar, a Peníscola, on, en unió, bàsicament, de les forces del duc de Sogorb, amb qui organitzà l’exèrcit reial que vencé l’exèrcit agermanat a Almenara, finalment aconseguí la rendició de la ciutat de València, seguida, uns quants mesos més tard, de la Xàtiva i d’Alzira. Per al manteniment de l’exèrcit encunyà monedes d’argent a Dénia i a Sogorb, amb l’efígie i llegendes de Ferran II de Catalunya-Aragó. Inicià la repressió, però cessà el 1523 i passà a ésser conseller d’estat.