Fill gran del bisbe de Calahorra i després cardenal Pedro González de Mendoza, legitimat pels reis el 1476 i pel papa el 1488. Per la seva participació en la guerra de Granada guanyà, el 1491, el marquesat del Cenete, instituït sobre La Calahorra i set pobles propers a Granada, on rebé també dues cases. El 1492 es casà amb Leonor de la Cerda i d’Aragó, filla del primer duc de Medinaceli i neta, per part de mare, del príncep de Viana. Vidu (1497), el 1498 fou expulsat de València per escàndols fets a la cort de la reina Joana de Nàpols. Sembla que pretengué la mà de Lucrècia Borja, però, de fet, es casà secretament, sense consentiment patern, amb María de Fonseca, fet pel qual la reina Isabel de Castella el feu empresonar, a Cabezón i a Simancas. El 1504, morta aquesta, fou alliberat, i s’endugué la seva muller del monestir de Las Huelgas de Valladolid, la portà al seu castell de Jadraque, al comtat del Cid (que li havia estat concedit el 1491), i s’hi casà solemnement, el 1506. A La Calahorra es feu construir una gran i sumptuosa fortificació; ajudà el fill del comte d’Ureña en la seva rebel·lió contra el rei, i hagué de retirar-se a les seves possessions valencianes (la vila d’Aiora i la baronia d’Alberic), que Ferran II li havia donat, el 1494. Durant la guerra de les Germanies, per la seva actitud, favorable als agermanats i contrària al seu germà Diego, aleshores lloctinent general de València, fou exiliat del regne (1520), però el 1521 fou nomenat governador general de València, per malaltia del titular Lluís de Cabanyelles, alhora que moria, a València, la seva muller. La seva intervenció contra el dirigent agermanat Vicent Peris i en la liquidació de la Germania fou decisiva. Amant de les lletres, heretà i completà, amb un bon nombre d’edicions valencianes, la biblioteca iniciada pel seu pare. Com a justificació de la seva conducta durant la guerra foren escrits diversos elogis ditiràmbics —era anomenat Rodrigo de Vivar, com a descendent directe del Cid— per l’humanista Joan Baptista Anyes (1521), pel catedràtic de poesia Joan Àngel i Gonsales (1523), pel batxiller Juan de Molina (1522) i, encara el 1540, pel notari Dionís Climent.