Fou establert el 1348 com a principal centre de la política dels grecs després de Constantinoble i donat a Manuel I Cantacuzè (mort el 1379/80), un dels més famosos soldats i administradors bizantins del segle XIV, fill de l’emperador Joan VI. El succeí (1379/80-83) el seu germà Mateu I Cantacuzè (mort el 1383), associat al tron imperial (1357-58) pel seu pare, ambdós en molt bones relacions amb els catalans, car una neboda (o potser neta) de Joan VI —Helena Cantacuzè— s’havia casat amb Lluís Frederic d’Aragó, vicari dels ducats d’Atenes i de Neopàtria. Demetri I Cantacuzè (mort el 1384), fill de Mateu I, fou el tercer dèspota el 1383, i el succeí el seu nebot Teodor I Paleòleg (1383-1407), que era fill de l’emperador Joan V. El succeí el seu nebot (fill del seu germà l’emperador Manuel II), Teodor II Paleòleg, que regnà sol del 1407 al 1428 i després amb els seus germans Constantí I Paleòleg (que deixà el despotat el 1449, en ésser proclamat emperador amb el nom de Constantí XI) i Tomàs I Paleòleg. Aquest, des del 1449, coregnà amb l’altre germà Demetri I Paleòleg. Quan el 1460 el soldà Mehmet II s’emparà del despotat, Tomàs fugí a Itàlia i Demetri restà a la cort del soldà.