Entre el 1949 i el 1956 treballà a les forces públiques locals de l’administració colonial i estudià a Brussel·les. Col·laborà amb Patrice Lumumba els primers temps de la independència del Congo Belga (1959-60). Cap d’estat major i comandant en cap de l’exèrcit (1960), fou secretari d’estat de Lumumba, però el mateix any ajudà a la seva destitució i detenció. El 1965 dirigí un cop d’estat contra el president Joseph Kasavubu (al poder des del 1961) i poc després instaurà un règim de partit únic, el Mouvement Populaire de la Revolution, liderat per ell mateix. Autonomenat cap d’estat i cap suprem de les forces armades, concentrà els poders en la seva persona i instaurà un règim caracteritzat per l’autoritarisme, la corrupció i la demagògia. El 1971, en una iniciativa destinada, segons ell, a africanitzar el país, en modificà nombrosos topònims, entre els quals el nom de l’estat (que passà a dir-se Zaire), així com, el 1972, el seu mateix nom de Joseph-Desiré Mobutu. En la pràctica, però, vinculà el país a una dependència absoluta del suport econòmic i militar occidental. Des del 1990, la fi de la guerra freda i la pressió de l’oposició el forçaren a introduir reformes de signe democratitzador, les quals intentà entorpir per tots els mitjans. Els conflictes de Ruanda i Burundi, que comportaren una intensificació de l’activitat guerrillera al Zaire, acceleraren la descomposició del seu règim, que fou enderrocat el 1996 mentre ell era a Europa per a tractar-se una greu malaltia. Morí l’any següent al Marroc, a on anà en no ser-li acceptat l’asil a França.