Fou fundat per sant Benet, vers el 529, al lloc on hi havia unes construccions romanes. Destruït pels longobards (vers el 580), fou reconstruït (vers el 717) per Petronax de Brescia i tingué una època de creixement en la qual es destaca la figura de Pau Diaca. El 883 fou novament destruït, fortificat com estava, pels sarraïns. Cap al 949 els monjos tornaren a Montecassino. Al segle següent, sota el govern de l’abat Desideri (1058-87) —més tard papa amb el nom de Víctor III—, el monestir esdevingué un gran centre cultural i artístic, molt influent en la política de l’època. Enderrocat per un terratrèmol el 1349, pocs anys després en fou iniciada la reedificació, que durà molts anys, car les dependències s’anaren construint esplendorosament, segons els gusts de les diverses èpoques (sobretot al llarg dels s. XVII, XVIII i XIX); hi intervingueren, entre molts d’altres, Campi, Cosimo Fanzago, Luca Giordano, Solimena, De Mura, De Mattheis i Marco di Siena. Des del 1504 Montecassino formà part de la Congregació de Santa Justina de Pàdua, que prengué el nom de Cassinesa. Durant la Segona Guerra Mundial el monestir fou pràcticament arrasat per un bombardeig aliat (1944); sortosament, però, pogueren ésser salvats la majoria de llibres i documents. Començats els treballs de reconstrucció el 1945 per tal de deixar els edificis com abans del bombardeig, Pau VI en consagrà la basílica el 1964. L’activitat cultural del monestir, que s’identifica amb la història de l’abadia, ha estat considerable. Ultra l’activitat de l’escriptori —que donà origen a un tipus d’escriptura, la beneventanocassinesa—, en els estudis de medicina, Montecassino ocupà un lloc de primera importància. Durant la seva existència nombrosos erudits, historiadors i poetes s’han format en la seva biblioteca, que, enriquida després del 1886, és notabilíssima pels incunables que atresora, còdexs (més de 2 000) i pergamins (prop de 40 000).