Després de cursar estudis al conservatori de Santa Cecília de Roma, on tingué Goffredo Petrassi entre els seus mestres, dirigí una orquestra de música de cambra i es dedicà també a compondre música escènica per al teatre i les varietats. Dedicat a la composició cinematogràfica des del 1961, aconseguí renom a partir de la col·laboració amb el director Sergio Leone (primer en els spaghetti westerns Per un pugno di dollari, 1964; Per qualche dollaro in più, 1965; Il buono, il brutto, il cattivo; 1966; C’era una volta in West; 1969, i molt posteriorment en la producció nord-americana Once Upon a Time in America, 1984). Col·laborà en alguns dels títols més destacats del cinema italià com Uccellacci e uccellini (1966), Teorema (1969), Il fiore delle mille e una notti (1973), de Pier Paolo Pasolini; Prima della rivoluzione (1964), Novecento (1976) i La tragedia di un uomo ridicolo (1979), de Bernardo Bertolucci; Galileo (1968), de Liliana Cavani; Metello (1970) i L’eredità Ferramonti (1976), de Mauro Bolognini; Sacco e Vanzetti (1971), de Giuliano Montaldo; Queimada (1971) i Ogro (1979), de Gillo Pontecorvo; Allonsanfan (1974), dels germans Taviani, i Il deserto dei tartari (1976), de Valerio Zurlini.
Posteriorment continuà treballant sobretot per al cinema italià, en què, a més de títols com Gli occhiali d’oro (1987), de Giuliano Montaldo; Jona che visse nella balena (1993) i Mio caro dottor Gräsler (1990), de Roberto Faenza; La scorta (1993) i Canone inverso - Making Love (2000), de Ricky Tognazzi; La sindrome di Stendhal (1996) i Il Fantasma dell’opera (1998), de Dario Argento, fou molt destacable la seva col·laboració amb el director Giuseppe Tornatore: Nuovo Cinema Paradiso (1989), La leggenda del pianista sull’oceano (1998), Malèna (2000), La sconosciuta (2006), Baaria (2009), La migliore offerta (2013) i La corrispondenza (2016), entre d’altres. La seva versatilitat li permeté adaptar-se a una gran diversitat d’estils, motiu pel qual treballà sovint també per a directors i produccions d’altres cinematografies europees (La banquière, 1980, de Francis Girol; ¡Átame! (1989), de Pedro Almodóvar; La luz prodigiosa (2003), de Miguel Hermoso; Sorstalanság (‘Sense destí’, 2005), de Lajos Koltai; 72 metra (2004), de Vladimir Khotinenko; En mai, fais ce qu’il te plaît (2015), de Christian Carlon, etc.).
Aconseguí la seva màxima projecció a través de la col·laboració amb primers noms del cinema nord-americà: Days of Heaven (1978), de Terrence Malick; The Mission (1986) i Vatel (2000), de Roland Joffé; The Untouchables (1987), Casualties of War (1989) i Mission to Mars (2000), de Brian De Palma; Bugsy (1991), de Barry Levinson; In the Line of Fire (1993), de Wolfgang Petersen; Wolf (1994), de Mike Nichols; U Turn (1997), d’Oliver Stone; Bulworth (1998), de Warren Beatty; Inglourious Basterds (2009) i Django Unchained (2012), de Quentin Tarantino, entre una producció de més de 350 títols, dins la qual hi ha també telefilms i sèries (Moses the Lawgiver, 1975; Orient Express, 1979-80; Abraham, 1993).
El 1996 guanyà el Lleó d’Or a la trajectòria del Festival de Venècia, el 2007 un Oscar honorífic i el 2016 l’Oscar i el Globus d’Or per la banda sonora de The Hateful Eight (2015), de Quentin Tarantino. L’any 2019 rebé la Medalla Pontifícia del Vaticà i el 2020 els premis a la trajectòria Camille de l’European Composer and Songwriter Alliance (ECSA) i, pòstumament, el Princesa de Asturias de les arts, que compartí amb el també compositor cinematogràfic John Williams.